黄酮羧酸类化合物及其稀土配合物的研究进展

󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁

2009年2月ChineseRareEarthsVol󰀁30,No󰀁1

February2009

黄酮羧酸类化合物及其稀土配合物的研究进展

温辉梁1,杜秀丽1,刘崇波2

(1󰀁南昌大学食品科学与技术国家重点实验室,江西󰀁南昌󰀁330047;2󰀁南昌航空大学环境与化学工程学院,江西󰀁南昌󰀁330063)

󰀁

󰀁󰀁摘󰀁要:黄酮羧酸类化合物是一类具有广泛的潜在生物活性与强的药理作用的黄酮类化合物,有良好的发展前景。文章概述了近年来黄酮羧酸类化合物的结构与功效关系、合成方法的研究进展,并对其稀土配合物的发展前景进行了展望,为今后黄酮羧酸类化合物及其稀土配合物的深入研究提供理论支持。

关键词:黄酮羧酸类化合物;稀土配合物;构效关系;生物活性;合成

中图分类号:X787;O614󰀁33󰀁󰀁󰀁文献标识码:A󰀁󰀁󰀁文章编号:1004󰀁0277(2009)01󰀁0069󰀁07

󰀁󰀁黄酮类化合物是广泛存在于自然界的一大类化合物,具有显著的生物药理活性及独特的可塑性结构,并且毒副作用很小,在体内半衰期非常短,在医药、食品等领域均有广泛的应用前景。我国卫生部已正式批准黄酮为保健食品中的功效成分。黄酮羧酸类化合物作为黄酮类化合物的一种,其发展前景也不容忽视。稀土也是低毒物质,低剂量时具有促进生物机体生长作用,将具有特定生物活性的配体与稀土离子配位后,既会产生生物活性的协同效应,同时又有降低毒性的可能性

[1]

图1󰀁色原酮Fig󰀁1󰀁Chromone

。而黄酮羧酸类稀土

配合物则具有这种潜质,因此具有很大的研究空间。

1󰀁黄酮羧酸类化合物的结构与功效研

究

󰀁󰀁黄酮类化合物是色原酮(图1)或色原烷(图2)的衍生物。据近年来国内外的研究证实,黄酮类化合物既是药理因子,又是重要的营养因子,是一类新发现的营养素,对人体具有重要的生理保健功效。由于黄酮类化合物种类多,生物活性差别大,研究其结构与活性的关系,寻找活性更强的黄酮类化合物一直是人们研究的热点之一。

到目前为止,人们是对黄酮母核上有羟基、甲氧基等取代基一类化合物的构效关系进行了较系统性研究。研究表明,黄酮类化合物的抗氧化性与羟基

的取代位置及数目;C2与C3位间双键;4位羰基;羟基成甙或甲氧基化的程度等有关。黄酮和黄烷酮A

环的5和7位有甲氧基时,显示出最强的抗炎活性;C3位的半酰基是必需的[2]。黄酮C2、C3位双键,酚羟

图2󰀁色原烷Fig󰀁2󰀁Chromane

󰀁

收稿日期:2008󰀁03󰀁11

基金项目:国家自然科学基金项目资助(20662007)作者简介:温辉梁(1963󰀁),男,江西赣州人,博士,教授,研究方向为食品化学与精细化工。70

稀󰀁󰀁土󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁第30卷

基取代模式及数目和羟基甲氧基取代以及B环上存在邻二酚羟基,都会影响其抗癌效果[3]。黄酮类化合物主要是对肿瘤细胞有细胞毒作用,而对正常细胞无毒性和致突作用,反而有抗氧化和正向的免疫调节作用[4]。

黄酮羧酸类化合物具有黄酮类化合物的基本构架,具有某些相同的功能基团的同时,又具有羧基这一特殊的取代基团,目前关于羧基对黄酮类化合物生物活性的影响尚没有系统定论。本文对黄酮羧酸类化合物的构效关系进行了归纳总结。1󰀁1󰀁抗菌、抗炎活性

Walenta等[5]通过鲁米诺发光试验研究了黄酮-3-羧酸衍生物抑制小鼠腹膜渗出细胞形成氧自由基的作用。通过测试其抑制炎症细胞合成LTB4的作用,研究了其对脂肪氧化酶的抑制活性;并测试了它们的最小中毒量。研究结果表明,黄酮-3-羧酸衍生物能抑制炎症细胞形成氧自由基,且具有高效、低毒及良好的兼容性,可应用于消炎及其过敏症状。

ZwaagstraME等[6,7]通过查尔酮路线合成了一系列6和8位羧基黄酮并研究了它们对哮喘发病过程中的炎症介质白三烯(leukotriene)D4的抑制作用。他们的研究表明,羧基和喹啉基团的相关取代位置对于黄酮羧酸类化合物活性的影响至关重要。羧基在8位时作用效果最好,其次是6位。羧基定位之后,在同环上,其他基团的取代对活性的影响不大或没有影响。其取代基团与位置对化合物活性的影响如图3所示。

过敏性鼻炎、干草热、荨麻疹、皮肤病等。其中以2-异丙基-黄酮-6-羧酸的活性最高,可作为高效的口服抗过敏药。除此之外,黄酮-6-羧酸衍生物还具有解痉活性。1󰀁3󰀁抗癌活性

Valenti等[9]合成了一系列黄酮-2󰀁-羧酸,同时研究了它们的抗癌活性,其中7-氟-黄酮-2󰀁-羧酸能够显著的增加巨噬细胞的酶溶解性。另外,Shudo[10]合成了一系列新的黄酮羧酸化合物,并研究了其诱导恶性细胞(如肿瘤细胞和白血病细胞)的分化作用,其中部分化合物的活性比维甲酸(视黄酸)的活性更强。

Kagechika等[11]的研究结果表明大多数黄酮-4󰀁-羧酸衍生物是白血病细胞HL-60细胞分化的潜在诱导因素,具有类维生素A的作用,其中无取代的黄酮-4󰀁-羧酸无活性,6-位被叔丁基取代的黄酮-4󰀁-羧酸活性很弱,而7-位被叔丁基取代的黄酮-4󰀁-羧酸具有较高的活性。1󰀁4󰀁治疗风湿类疾病

Gesson[12]用Schindler的方法,对IL-1(白细胞介素-1)的试验以环己酰亚胺为参比,对IL-6(白细胞介素-6)和TNF-a(肿瘤坏死因子)以地塞米松为参比,研究了黄酮-7-羧酸类化合物对IL-1、IL-6和TNF-a分泌物的抑制作用。研究表明,黄酮-7-羧酸类化合物对IL-1、IL-6具有很强的抑制作用。可以用于治疗人畜的风湿类疾病,如关节炎和类风湿性关节炎。

1󰀁5󰀁抗心血管疾病

Inoue等[13]合成了一系列3-甲基黄酮-8-羧酸衍生物并对其活性进行了研究,结果表明该类物质具有扩张冠状血管,增加冠脉血流量等活性,可用来治疗心绞痛,预防心肌梗塞的突发等冠心病。另外它还是M胆碱受体阻断药的中间体,通过静脉注射治疗呼吸系统、泌尿系统及胃肠系统的各种疾病。该物质目前已用于治疗心绞痛和心肌梗塞等冠心病。

1󰀁6󰀁调节内分泌系统

Creuzet等[14]对4󰀁-羧基黄酮衍生物的构效关系进行了分析比较,研究表明,无取代的4󰀁-羧基黄酮完全没有活性,在6-位和7-位连上烷基[-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-],其活性是4󰀁-羧基黄酮的27倍。7-位被N基团取代的4󰀁-羧基黄酮对醛糖还原酶有抑制作用。该类化合物可用于预防及图3󰀁取代基团与位置对化合物活性的影响Fig󰀁3󰀁Influenceofthesubstitutegroupsandpositions

ofthecompoundonitsactivity

1󰀁2󰀁抗过敏活性

Doria等[8]通过测试黄酮-6-羧酸衍生物对大鼠产生的亲细胞性抗体的抑制作用,研究了其抗过敏活性。研究表明,黄酮-6-羧酸衍生物具有抗过敏作用。因此该类化合物可用来治疗变应性哮喘、第1期󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁温辉梁等:黄酮羧酸类化合物及其稀土配合物的研究进展

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治疗由糖尿病引发的眼睛和神经方面的并发症,作利尿剂效果也很好,并且在治疗皮肤病及癌症等方面有潜在的用途。此外,有研究发现,6-羧基黄酮衍生物具有抑制组胺引起的胃酸分泌过多等作用[15]。

2󰀁黄酮羧酸类化合物的化学合成方法

黄酮类化合物的制备方法一般有提取法和化学合成法两种。从天然产物中提取黄酮能量消耗大,时间长,不利于黄酮类化合物母核活性的保护,收率和含量低,尤其是存在溶剂残留。与提取法相比,化学合成法具有生产成本低、工艺简单、产率高、纯度高等优点。

本文对黄酮羧酸类化合物的合成方法进行了系统文献检索,至今为止国内尚未见黄酮羧酸类衍生物合成的报道,国外有少数黄酮单羧酸类衍生物的研究,尚未见多羧基黄酮类化合物研究报道。其合成方法大致分为两大类:一类是用带有羧基的原料经一系列化学反应得到黄酮羧酸类衍生物;另一类是以无羧基的黄酮为原料,经过一系列反应导入一个羧基得到黄酮羧酸类化合物。迄今为止,黄酮羧酸主要是通过查尔酮路线和󰀁-丙二酮路线合成的,在此基础上,许多化学工作者对这两条路线做了一定的改进,得到了较好的结果。

2󰀁1󰀁查尔酮路线

该路线分两步:第一步由取代的苯乙酮和苯甲醛衍生物进行羟醛缩合反应得羧基取代的查尔酮,第二步将查尔酮羧酸在不同条件下关环得黄酮羧酸(图4)。第一步中根据反应物上取代基的不同,可选择不同的碱。第二步是合成黄酮羧酸的关键,除可用溴[16]在碱性条件下进行催化关环,碘催化闭环也是合成黄酮羧酸的有效方法。Cavaleiro等将2-苄氧基-6󰀁-羟基查尔酮在催化剂碘的作用下,于二甲基亚砜(DMSO)中回流,合成了5位取代的黄酮化合物(图5)。作者的研究结果表明,当5-位及2󰀁-位有羧基时,该法同样适用,且产率较高,副产物较少。

查尔酮路线原料易得,操作简便。反应条件比较温和,是合成黄酮羧酸的经典方法。其缺点是第一步反应时间长,反应产率较低,第二步关环容易形成副产品噢口弄(aurones),总产率不高。

图6󰀁󰀁-丙二酮路线合成黄酮羧酸类化合物Fig󰀁6󰀁Synthesisofflavonoidscarboxylicacid

compoundsby󰀁-propanedioneroute

[17,18]

图4󰀁查尔酮路线合成黄酮羧酸类化合物Fig󰀁4󰀁Synthesisofflavonoidcarboxylicacid

compoundsbytherouteofchalcone

A:DMSO/I2(催化量),回流,30min;B:DMSO/I2(催化量),回流,2h

图5󰀁I2-DMSO催化合成羟基黄酮

Fig󰀁5󰀁SynthesisofhydroxyflavonoidbyI2-DMSO

ascatalyst

2󰀁2󰀁󰀁-丙二酮路线

该路线的合成过程见图6。在该路线中,一般是将2-羟基苯乙酮与芳甲酰氯在吡啶作用下形成酯,所得酯再用碱处理发生分子内的克莱森缩合(即Baker-Venkataraman重排)反应,形成󰀁-丙二酮化合物,再经酸催化闭环生成黄酮化合物。在重排步骤中,常用KOH(或NaOH)/C5H5N为反应体系,也可使用NaOH/DMSO,NaH/DMSO等。人们曾对此法进行改进,如用碳酸钾,有机锂试剂以及相转移催化法等[20],将邻羟基苯乙酮直接转化为󰀁-丙二酮,使得酯化和重排两步反应一步进行。

[19]

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稀󰀁󰀁土󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁第30卷

󰀁󰀁该路线反应条件比较温和,反应产率较查尔酮路线高,也是合成黄酮羧酸的经典方法,但路线中R为羧基的原料不易得。2󰀁3󰀁其它方法

2

Hormi等[21]合成了一系列黄酮-3-羧酸化合物,合成路线如图7,该路线首次将SNV反应用于黄酮的合成,但由于反应原料不易得,该路线并未得到广泛的推广。

图7󰀁黄酮-3-羧酸化合物的合成

Fig󰀁7󰀁Synthesisofflavonoid-3-carboxylicacidcompounds

󰀁󰀁Gesson等[22]通过在无羧基的黄酮母体上先导入磷酸基,再将磷酸基转化为羧基(图8)合成了一系列黄酮-7-羧酸类化合物。该法以价格较高的

黄酮为原料,醋酸钯为催化剂,其生产成本太高,不利于工业生产。

图8󰀁黄酮-7-羧酸类化合物的合成

Fig󰀁8󰀁Synthesisofflavonoid-7-carboxylicacidcompounds

󰀁󰀁Varma等[23]把󰀁-丙二酮化合物吸附在蒙脱土上,用微波加热1min~1󰀁5min,实现了环化脱水步骤,以较高的收率合成了黄酮化合物。该方法反应

条件温和、时间短、操作简单、收率较高,是一种非常有前景的方法(图9)。GeorgeWKabalka等实了微波法的方便快速性。

[24]

也证

图9󰀁微波辅助法合成黄酮羧酸类化合物

Fig󰀁9󰀁Synthesisofflavonoidscarboxylicacidcompoundsbymicro-waveassistedmethod

第1期󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁温辉梁等:黄酮羧酸类化合物及其稀土配合物的研究进展

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3󰀁黄酮羧酸稀土配合物的研究现状

由于稀土无机盐一般都有较强的毒副作用,因而直接影响其在临床上的研究和应用。稀土有机配合物既可增强稀土的生理活性,又可以降低稀土的毒性。且稀土配合物可应用于医疗诊断中[25]。研究发现稀土配合物具有抗炎、杀菌、抗癌、抗病毒、抗凝血、降低血糖、调节内分泌的作用。在预防动脉硬化、烧伤、镇痛等方面也有一定的生物活性。稀土配合物独特的生物活性越来越受到化学、医药研究领域的关注。

紫外、红外光谱分析及量子化学都证明黄酮类物质具有强烈的螯合作用[26],这是由于黄酮结构具有较高的超离域度,完整的大󰀁键共轭体系及适合的空间构型。黄酮作为Lewis碱可通过强配位能力的氧原子与金属元素(作为Lewis酸)进行酸碱中和反应形成配合物。黄酮羧酸类化合物带有比较活泼的羧基,而羧基带有两个具有强配位能力的氧原子,较羟基具有更丰富的配位模式;且多羧酸还有其独特之处:(1)完全或部分去质子的羧基展现出不同的配位几何,从而导致更高维数的结构;(2)有特殊角度的相邻羧基(180󰀁,120󰀁,60󰀁)可以在一个特殊的方向上连接金属离子,可获得独特的扩展网络,产生预想的网络结构;(3)由于羧基可以完全或部分解离,因此既可作为氢键的给体又可作为氢键的受体。因此引入羧基后更容易与稀土离子形成配合物,而且可以得到更有趣的结构和更强的功能性,并可降低稀土离子的毒副作用。

目前对黄酮类稀土配合物的报道较少,黄酮羧酸稀土配合物的研究尚未见报道。有研究合成了La,Nd,Eu,Gd,Tb,Dy,Tm,Y与五羟基黄酮的配合物,并研究了其抗氧化和抗肿瘤活性,发现配合物的抗氧化和清除超氧自由基的作用较其配体强[27]。吴锦绣等

[28]

子自由基的清除率明显高于槲皮素配体[30]。稀土离子可以抑制1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(MNNG)致穿梭质粒pSP189的突变,推测稀土可能阻断MNNG引起的GC󰀁AT转换,保护质粒pSP189的靶基因SupFtRNA免受损伤或影响某些基因表达[31]。

综上所述,在黄酮的母体结构上引入羧基,可以增强溶解性和提高配位活性,提供更好的配位结构,为进一步形成稀土配合物提供有利条件。黄酮稀土配合物可以显著提高黄酮类化合物的生物活性。且黄酮羧酸类化合物具有广泛的生物活性,是一类研究价值很高的化合物。因此,对黄酮羧酸类化合物及其稀土配合物生物活性和结构关系的研究具有重要意义。

4󰀁展望

黄酮羧酸类化合物作为一类具有多种多样潜在生物活性的化合物,在医药、食品等领域中具有广阔的应用前景。近年来仅有少量单羧酸黄酮类化合物的合成及其活性研究,而对多羧酸黄酮类化合物的研究尚未展开。合成具有药效和生物活性的黄酮羧酸类化合物以及它们的稀土配合物,研究其性质和结构,以期达到增效、提高选择性、降低副作用的目的。找出生物活性及其结构之间的关系,进一步的探讨研究对其吸收、代谢机制、活性机理以及对一些病症缺乏进行针对性和选择性摸索,以利于对黄酮羧酸类化合物及其稀土配合物药效与功能作进一步的开发和利用。此外,对黄酮类化合物本身的抗氧化性和其还原产物的毒性,以及该类化合物与摄入量、金属离子催化之间的关系也处于激烈的讨论[32,33]中,因此应加强这些方面的研究,这是十分必要的。

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Rem,2002,21(7):428󰀁433.

稀󰀁󰀁土󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁第30卷

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[18]󰀁PintoDCGA,SilvaAMS,CavaleiroJASJ󰀁Syntheses

of5-hydroxy-2-(phenylorstyryl)chromonesandofsomehaloderivatives[J]󰀁HeterocyclChem,1996,33:1887󰀁

第1期󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁温辉梁等:黄酮羧酸类化合物及其稀土配合物的研究进展[33]󰀁GiuseppeGalati,OmidSabzevari,JohnXWilson,etal.

Prooxidantactivityandcellulareffectsofthephenoxylmdi󰀁

75

calsofdietaryflavonoidsandotherpolyphenolics[J]󰀁Toxi󰀁cology,2002,177:91󰀁104󰀁

ResearchAdvanceofFlavonoidsCarboxylicAcidCompoundsandTheirRareEarthComplexes

WENHui󰀁liang,DUXiu󰀁li,LIUChong󰀁bo

1

1

2

(1󰀁StateKeyLaboratoryofFoodScienceandTechnology,NanchangUniversity,Nanchang330047,China;2󰀁SchoolofEnvironmentandChemicalEngineering,NanchangHangkongUniversity,Nanchang330063,China)

Abstract:Flavonoidscarboxylicacidcompoundsareonekindofflavonoidcompoundswhichhaveawiderangeofbiologicalac󰀁tivityandhighpharmacologicalactivities󰀁Thispapersummarizedtheadvancesinchemicalstructureandstructure-activityoftheflavonoidscarboxylicacidcompoundsandmethodsofsynthesisinrecentyears󰀁Theprogressingprospectofrareearthcomplexesofflavonoidscarboxylicacidwaspredicted󰀁Thispaperprovidedtheoreticalsupportforthedeeperresearchofflavonoidscarboxylicacidcompoundsandtheirrareearthcomplexesinthefuture󰀁

Keywords:flavonoidscarboxylicacidcompounds;rareearthcomplexes;structure-activityrelationship;bioactivity

(上接第68页)

3󰀁结论

测定稀土氧化物中微量钙时,基体对测定有抑制作用,标准加入法能有效克服这一影响,方法用于高纯稀土氧化物中钙的测定,快速、简便。

参考文献:

[1]󰀁周庆华,张精萍,等󰀁稀土氧化物中微量钙的测定[J]󰀁

分析科学学报,2005,21(3):341󰀁343󰀁

[2]󰀁刘达炯󰀁标准加入原子吸收分光光度法测定高纯稀土

产品中的微量钙[J]󰀁江西有色金属,2000,26(3):40󰀁43󰀁

[3]󰀁许涛󰀁高纯稀土氧化物中钾、钠、镁、锰和锌的测定

[J]󰀁稀土,1996,17(3):10󰀁16󰀁

DeterminationofCalciuminHighPureRareEarthOxidesbyFlameAtomic

AbsorptionSpectrometry

LINJian󰀁yuan1,XIAJing󰀁fen1,HUANGZhi󰀁qin2

(1󰀁CollegeofBiomedicalandEnvironmentalScience,ZhejiangWanliUniversity,Ningbo315100,China;2󰀁DepartmentofChemistry,GannanMedicalCollege,Ganzhou341000,China)

Abstract:Samplesaredissolutedbyhydrochloricacid󰀁Ananalysismethodisestablishedforthedeterminationofcalciuminhighpurerareearthoxidebyflameatomicabsorptionspectrometry󰀁Themicrocalciumisdeterminedinalargeamountofrareearthma󰀁trix,theinterferenceiscomplex󰀁Thematrixeffecthasbeeneliminatedfordeterminationofacidityinfluenceoncalciumwithstandardadditionspectrophotometry󰀁Itisfoundthattheacidisinterferencetodetermination󰀁Simultaneouslyorthogonalexprimentdesignisadoptedtooptimizeinstrumentworkingcondition󰀁Undertheoptimizedworkingcondition,thismethodissimpleandfast󰀁Recoveryra󰀁tioofCais98󰀁0%~102󰀁0%󰀁

Keywords:flameatomicabsorptionspectrometry;rareearthoxides;calcium