抗癌药氨柔比星关键中间体的制备新方法

第２７卷第２０期　２０１１年１Ｏ月　甘肃科技　Ｇａｎｓｕ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｌｅｃｈ　ｆ．２７　Ｎｏ．２０　０ｃｔ．２Ｏ１１　抗癌药氨柔比星关键中间体的制备新方法　路　彬　（甘肃省化工研究院，甘肃兰州７３００２０）　摘要：氨柔比星是一种新型小细胞肺癌治疗药物，５，８一二甲氧基一２一萘满酮是合成氨柔比星的关键中间体。为　此，研究发现了一种新的高效简捷的合成５，８一二甲氧基一２一萘满酮的方法，该方法以对苯醌和丁二烯为原料，经　过ＤｉｅＬ—Ａｉｄｅｒ反应、氢氧化钠作用下１，４一萘醌的烯醇化以及与硫酸二甲酯的双甲醚化“一锅”反应、叔丁醇钾作　用下的双键重排反应、环氧化反应以及酸催化下的环氧重排反应得到了目标化合物５，８一二甲氧基一２一萘满酮。　关键词：氨柔比星，５，８一二甲氧基一２一萘满酮，Ｄ～Ａ反应，环氧重排，合成　中图分类号：０６４　ｌ　概述　氨柔比星（１）是一种小细胞肺癌新药，是第三　代合成蒽环类类似物，它在小细胞肺癌的治疗上表　现有强大的临床功效，疗效优于拓扑替康，心脏毒性　小于传统同类药物。已在日本获得上市批准，目前　正在美国进行试验。其结构式如式（１）所示。　是文献［４，５］披露的以２一乙氧基一１，３一丁　二烯和ｌ，４一苯醌为起始原料经过Ｄｉｅｌｓ—Ａｌｄｅｌ反　一应、烯醇化、酚羟基的保护、双键的迁移、脱乙基等步　骤制备５，８一二甲氧基一２一萘满酮的方法，参见式　（２）。该方法存在两个缺陷：（１）其起始原料２一乙　氧基一１，３一丁二烯难以制备，收率很低；（２）整个　的合成路线较长，总收率也较低。　◇＋　。洲。　Ｏ　。　９　。　９　‘　。　式（２）　一＼，∞　ｏＨ　．ｏＭ。　２　ｏ＼一ｊ．一　ＡｍｒＩ】ｂｉｃｈ＇１　另一个方法是文献［１］披露的以丁二烯和对苯　醌为起始原料经过Ｄｉｅｌｓ—Ａｌｄｅｌ反应、烯醇醚化、环　氧化、开环氧成酮等步骤合成５，８一二甲氧基一２一　萘满酮的方法。该方法中环氧开环氧成酮反应收率　很低，而且不易纯化。　该文献还提供了另外一种方法：２一氯一１，３一　丁二烯与１，４一苯醌经过Ｄｉｅｌｓ—Ａｌｄｅｌ反应、烯醇醚　化、水解等步骤参见式（３）。该方法中起始原料２一　式（１）　文献［Ｉ，２］披露５，８一二甲氧基一２一萘满酮　（２）是制备蒽环霉素类抗癌药物的重要中间体。欧　洲专利［３］披露５，８一二甲氧基一２一萘满酮还是制　备血液中复合胺再吸收抑制剂２一哌嗪四氢萘的重　要中间体。欧洲专利［３］披露５，８一二甲氧基一２一　萘满酮是制备２一胺基萘类抗细菌和抗肿瘤药物的　重要中间体。　５，８一二甲氧基一２一萘满酮重要的如此广泛而　氯一１，３一丁二烯难以制备，而且最后水解的收率很　低。　重要的用途引起了广大合成化学家的兴趣，但是尚　没有十分高效的合成方法报道。基于此，我们开展　了该化合物的合成研究，开发了一条新的高效的适　合工业化生产的合成工艺。　◇＋　ｄ一　式（３）　一。　。　还有几篇专利［２，５］提供了另外一种方法：１，４　二甲氧基萘经过Ｎａ／ＥｔＯＨ还原后得到ｌ，４一二甲　２　５，８一二甲氧基一２一萘满酮合成工　—氧基一５，８一二氢萘，然后用间氯过氧苯甲酸进行环　氧化，再用ＬｉＡ１Ｈ　还原开环氧，用ＰＣＣ氧化醇成酮，　即得到５，８一二甲氧基一２一萘满酮参见式（４）。该　合成方法也存在两个不足：（１）开环氧需要ＬｉＡｍ　，　乙　卜｝．　现有技术中合成５，８一二甲氧基一２一萘满酮　的方法主要有以下几种：　第２０期　路彬：抗癌药氨柔比星关键中间体的制备新方法　２３　在工业生产上很危险，也不易操作；（２）ＰＤＣ氧化的　收率很低。　＋　一　上　一　山　Ｏ∞一　一　。～　ＯＨ一　。　式（４）　一式（６　Ｊ　另外，文献［７］则提供了从５，８一二甲氧基一１　萘满酮经过还原、脱水、环氧化合开环氧等步骤制　３．２．１　４ａ，５，８，８ａ一四氢一１，４一萘醌（５）的制备　将对苯醌２５ｇ溶于４５ｍｌ醋酸中，室温搅拌下，　在ｌｈ内向反应液中通人３８ｇ丁二烯气体，通完气体　后，继续搅拌至反应１０ｈ后，将反应液倒人冰水　备５，８一二甲氧基一２一萘满酮的方法参见式（５）。　该方法所需的原料５，８一二甲氧基一１一萘满酮难　以制备。　一　一　一　一　式（５）　３实验部分　３．１主要原料和仪器　３．１．１原材料　对苯醌，分析纯；异戊二烯，工业纯；醋酸，分析　纯；氢氧化钠，工业品；硫酸二甲酯，化学纯；叔丁醇　钾，含量＞８５％；间氯过氧苯甲酸，８５％含量；盐酸，　工业品，含量３０％；９５％乙醇，工业品；二氯甲烷，工　业品；薄层层析（ＴＬＣ）使用ＧＦ取型硅胶，柱层析使　用１００—２００目和２００～３００目硅胶，青岛海洋化工　厂产品。石油醚／乙酸乙酯为洗脱剂，所有化学试剂　均为分析纯，所有溶剂使用前均重蒸。　３．１．２仪器　熔点以ＸＴ，一１００ｘ显微熔点仪（数字显示）测　定，温度计未经校正。红外谱图以Ｎｉｃｏｌｅｔ—ＦＴ一　１７０ＳＸ傅立叶变换红外光谱仪，ＫＢｒ压片法测定，波　长单位ｃｍ～。１Ｈ　ＮＭＲ以Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＣ一８０或ＡＭ一　４００型核磁共振仪测定，ＴＭＳ为内标，以ＣＤＣ１　作溶　剂。质谱以Ｈｅｗｌｅｔｔ—Ｐａｃｋａｒｄ　５９８８型质谱仪测定，　ＥＩ源，７０ｅＶ直接进样。另外，还使用到磁力搅拌　器，旋转蒸发器等设备。　３．２　５。８一二甲氧基一２一萘满酮合成过程　本方法以对苯醌和１，３一丁二烯为起始原料经　过Ｄｉｅｌｓ—Ａｌｄｅｌ反应生成萘醌５。然后通过烯醇化、　醚化将萘醌转化为二氢萘６，二氢萘６在碱催化下　发生双键迁移反应转化为二氢萘７之后，进行环氧　化得到环氧８，在酸或者Ｌｅｗｉｓ酸催化下环氧开环得　到５，８一二甲氧基一２一萘满酮（１），反应路线参见　式（６）。　２５０ｒｎｌ中，用２００ｍｌ乙醚萃取三次，合并有机相依次　用饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干　燥，过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得４ａ，５，　８，８ａ一四氢一ｌ，４一萘醌（５）３３ｇ，收率８７％。　３．２．２　５，８一二甲氧基一ｌ，４一二氢萘（６）的制备　将２５．３９４ａ，５，８，８ａ一四氢一１，４一萘醌悬浮于　１２０ｇ水中，加入３３．６ｇＮａＯＨ，加热回流搅拌反应３ｈ　后，向反应液中缓慢滴入５７ｇ硫酸二甲酯，加完后继　续加热回流反应５ｈ后，将反应液冷却至室温后，用　１００ｍｌ乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次用水洗，　饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余　物用硅胶柱层析纯化得５，８一二甲氧基一１，４一二　氢萘２５．１ｇ，收率８８％。　３．２．３　５，８一二甲氧基一１，２一二氢萘（７）的制备　将１９ｇ５，８一二甲氧基一１，４一二氢萘（６）溶于　４０ｍｌＤＭＳＯ中，向溶液中加人５ｇ叔丁醇钾，加热　７０℃反应８ｈ后，冷却至室温，将反应液倒入２Ｌ冰水　中，用１００ｍｌ正己烷萃取三次，合并有机相依次用水　洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残　余物用硅胶柱层析纯化得５，８一二甲氧基一ｌ，２一　二氢萘（７）１７ｇ，收率９０％。　３．２．４　５，８一二甲氧基一１，２一环氧一３，４一二氢萘　（８）的制备　将１５．２９５，８一二甲氧基一１，２一二氢萘（７）溶　于３０ｍｌ二氯甲烷中，向其中加入３４ｇＮａＨＣＯ　的饱　和水溶液，然后向其中加入２０．３ｇ８５％的间氯过氧　苯甲酸的２０Ｏｒａｌ二氯甲烷溶液。室温反应搅拌反应　１ｈ后，静置分层，分液后，水相用１００ｍｌ二氯甲烷萃　取三次，合并有机相用硫代硫酸钠水溶液洗，饱和食　盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用过　胶柱层析纯化得５，８一二甲氧基一１，２一环氧一３，４　一二氢萘（８）１０．３ｇ，收率６３％。　３．２．５　５，８一二甲氧基一２一萘满酮（１）的制备　将８．３９５，８一二甲氧基一１，２一环氧一３，４一二　氢萘溶于６０ｍｌ甲苯中，向其中加入无水２．６ｇＺｎＩ：，　加热回流１ｈ后，加２０ｍｌ水淬灭反应，然后静置分　甘肃科技　Ｏ　第２７卷　１　ＮａＯＨ　Ｈ２０　液，水相用５０ｍｌ二氯甲烷萃取三次，合并有机相用　２０ｍｌ饱和ＮａＨＣＯ　水溶液洗，２０ｍｌ饱和食盐水洗，　无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用乙醇重结晶　得５，８一二甲氧基一２一萘满酮（１）６。２ｇ，收率７５％。　ｆ　Ｍｅ２Ｓ０４　０　ｊ　Ａ　ＯＭｅ　６　▲　５　●ｉ　ＮａＯＨ，Ｈ２０　４试验结果与讨论　４，１　５。８一二甲氧基一１，４一二氢萘的制备过程中　的“～锅”法　ｌ　Ｍｅｚ￣Ｏ４．，　从４ａ，５，８，８ａ一四氢一１，４一萘醌的制备５，８一　Ａ　５ａ　Ｂ　二甲氧基一ｌ，４一二氢萘经历如式（７）所示的两个　过程：即化合物５在碱的作用下经过中间体二酚盐　Ａ，得到二酚化合物５ａ的过程，以及５ａ在碱的作用　下经过二酚盐Ｂ中间体与硫酸二甲酯反应生成化　合物６的过程。这两个过程都是碱的作用下进行　的，都经历二酚盐的中间体。因此，我们尝试了将两　步变成一步反应，通过一锅法完成，即化合物５在碱　的作用下生成中间体二酚盐Ａ后直接与硫酸二甲　酯反应制备化合物６，结果发现这样不仅大大缩短　式（７）　４．２环氧重排条件的筛选　从环氧化合物８到化合物２经历一个环氧的重　排过程，该重排过程可以在质子酸作用下进行，也可　以在Ｌｅｗｉｓ酸作用下进行，为此我们进行了条件筛　选，结果见表１。　上述试验中，对甲苯磺酸催化的反应转化率只　有５０％，原料难以反应完全。Ｂ　．Ｅｔ　０的反应则在　了操作时间，简化了操作过程，而且提高了收率，有　助于降低成本，提高生产效率。　室温也导致很多杂质出现，从而导致收率很低。相　对而言，ＺｎＩ　在甲苯中反应收率最好。　表１环氧重排条件的筛选　Ｔｈｅｉｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ＥＰ００７２２５９，１９８２．　５结论　本研究以对苯醌和异戊二烯这样非常易得而且　很廉价的化学品作为起始原料，经过Ｄｉｅｌｓ—Ａｌｄｅｒ　反应、烯醇化一双甲醚化“一锅”法反应、双键重排　反应、环氧化反应以及环氧重排反应很顺利的合成　了５，８二甲氧基一２一萘满酮，为目标化合物的合成　提供了一条新的工艺路线，该路线由于所用反应条　件温和、操作简单、周期短、原料廉价易得而具有很　高应用前景。　参考文献：　［】］　ＧＡＳＩＲＡＴ　ＴＲＩＲＩＹＡ，ＭＵＲＲＡＹ　ＺＡＮＧＥＲ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ａｎｔｈｒａｃｙｃｈｎｏｎｅ　Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ：５，１２一Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ一１，３，４　一［３］　ＪＡＭＥＳ　ＡＲＴＨＵＲ　ＮＩＸＯＮ，ＲＩＣＨＡＲＤ　ＰＡＵＬ　ＰＩＯＣＨ，　ＪＯＨＮ　ＭＥＨＮＥＲＴ　ＳＣＨＡＵＳ，ｅｔ　ａｌ，Ｒｉｎｇ　Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　１，　２，３，４一ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎａｐｈｔＭｅｎｅｓ．ＥＰ０３４３８３０，１９８９．　［４］　ｔ　Ｒ　ＬＥＷ／ＳＷ，ＩⅢＡＭＢ．ＤＩＣＫＩＮＳＯＡＮＮ　Ｄ　ｓ．　ＡＲＣＨＥＲ，１，４一Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ一５一ｍｅｔｈｙｌ一６一ｔｅ－　ｔｒａｌｏｎｅ　ａｎｄ　１，４一Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ一５，５一ｄｉｍｅｔｈｙｌ一６一ｔｅ—　ｔｒａｌｏｎｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４（５），５３２１—　５３２４．　［５］ＭＩＳＲＡ　ＮＡＲＡＩＮ，Ｐ—Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｏｌｓ，Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　Ｔｈｅｒｅｏｆ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｕｓｅ，ＤＥ３７２０１２９，１９８７．　［６］　ＲＭ　Ｎ．ＭＩＳＲＡ，ＨＯＰＥＷＥＬＬ，Ｎ．Ｊ．ｐ—ＡＭＩＮＯＰＨＥ—　ＮＯＬＳ，ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ　ＴＨＥＲＥＯＦ　ＡＮＤ　ＭＥＴＨＯＤ　ＯＦ　ＵＳＥ，ＵＳ４，９７５，４６１，１９９０。　ｔｉｆｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｃｅｎｅ一２，６，１１一ｑｕｌｎｏ．ｅ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　［７］ＬＡＲＳ—ＥＲＩＫ，ＵＬＩ　ＨＡＣＫＳＥＬＬ，ＡＮＥＴＩＥ　Ｍ．ＪＯＨＮ—　ＳＯＮ，ｅｔ　ａｌ，８一Ｈｙｄｒｏｘｙ一２一（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）ｔｅｔｒａｌｉｎｓ　ａｎｄ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａＳ　Ｃｅｎｔｒａｌ　５一Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００４，３４（１７），３０４７—３０５９）．　［２］　ＩＳＨＩＺＵＭＩ　ＫＩＫＵＯ，ＯＨＡＳＨＩ　ＮＡＯＨＩＴＯ，ＭＵＲＡＭＡＴＳＯ　ＭＩＣＨＩｍＳＡ．Ａｍｉｎｏｎａｐｈｔｈａ—ｃａｎｅ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ．Ｍｅ＆Ｃｈｅｍ。１９８４，２７，４５—５１。