两种方案治疗晚期胃癌的临床对照研究

・论　著・　２０１２年１月第９卷第２期　两种方案治疗晚期胃癌的临床对照研究　赖邻宁　马小南　杜敏　祝艳华　杜华昆　大连市中心医院肿瘤科。辽宁大连１１６０３３　【摘要】目的比较伊立替康联合替吉奥（Ｓ一１）与单纯Ｓ－１两种不同方案治疗晚期胃癌的疗效及不良反应。方法回　顾性分析２００９年３月～２０１１年７月于我院治疗的晚期胃癌患者６５例，采用伊立替康联合Ｓ一１治疗的３０例为试验　组。采用Ｓ一１治疗的３５例患者为对照组。结果试验组和对照组有效率分别为４３．３３％和１４．２９％，差异有统计学意　义（Ｐ＝０．００６）。中位疾病进展时间分别为４．５个月和３．０个月，差异有统计学意义（Ｐ＝０．０４１）。中位总生存期分别为　７．５个月和６．５个月。差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。不良反应：试验组出现普遍，均可控制，对照组不良反应轻微，试　验组和对照组Ⅲ／Ⅳ腹泻分别为１３．３３％和２．８６％，差异有统计学意义（Ｐ＝０）。Ⅲ／Ⅳ度中性粒细胞减少分别为　１３．３３％和２．８６％。差异有统计学意义（Ｐ＝０）。结论伊立替康联合Ｓ一１疗效肯定、应用方便、耐受性较好，一、二线　化疗均适合。对不能耐受两药联合化疗的病例，单药Ｓ一１仅推荐一线治疗。　【关键词】胃肿瘤；替吉奥；伊立替康；化学治疗；对照研究　【中图分类号】Ｒ７３５．２　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７３—７２１０（２０１２）０１（ｂ）一０２８—０４　Ｃｌｉｎｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｒｅｇｉｍｅｎｓ　ｆｏｒ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ＬＡＩ　Ｌｉｎｎｉｎｇ　ＭＡ　Ｘｉａｏｎａｎ　ＤＵ　Ｍｉｎ　ＺＨＵ　Ｙａｎｈｕａ　ＤＵ　Ｈｕａｋｕｎ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄａｌｉａｎ　Ｃｅｎｔｅｒ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｄａｌｉａｎ　１　１６０１　１，Ｃｈｉｎａ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｃｏｍｐａｒｅ　ｔｈｅ　ｃｕｒａｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｇｉｍｅｎ　ｏｆ　Ｓ－１　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ，ａｎｄ　Ｓ－１　ｆｏｒ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｐａｔｉｒｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｉｎ　ｏｕｒ　ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｆｏｒｍ　Ｍａｒｃｈ　２００９　ｔｏ　Ｊｕｌｙ　２０１　１　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ａｎｄ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ，ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　ｒｅｃｅｉｖｅｄ　ｔｈｅ　ｒｅｇｉｍｅｎ　ｏｆ　Ｓ－１　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ．Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｎ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｓ－１．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｗｅｒｅ　４３．３３％ａｎｄ　１４．２９％ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｗｏ　ｒｏｕｐｓｇ　＝０．００６）．Ｔｈｅ　ｍｅｄｉａｎ　ｒｒＰ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　４．５　ｍｏｎｔｈｓ　ａｎｄ　３．０　ｍｏｎｔｈｓ　ｒｅ—　ｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ　ａ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ　ｆＰ＝０．０４１）．Ｔｈｅ　ｍｅｄｉａｎ　ＯＳ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｒｇｏｕｐ　ｗｅｒｅ　７．５　ｍｏｎｔｈｓ　ａｎｄ　６．５　ｍｏｎｔｈｓ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｉｎ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ　ｗａｓ　ｎｏｔ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　＞０．０５）　Ａｄｖｅｒｓｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　ｇｅｎｅｒａｌｌｙ，ａｌｌ　ｃｏｕｌｄ　ｂｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ａｄｖｅｒｓｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　ｇｅｎｔｌｙ．３／４　ｄｉａｒｒｈｅａ　ｗｅｒｅ　１　３．３３％ａｎｄ　２．８６％ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ　ａ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｂｅ—　ｔｗｅｅｎ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ（尸＝０）．３／４　ｎｅｕｔｏｐｅｎｉｒａ　ｗｅｒｅ　１３．３３％ａｎｄ　２．８６％ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｒｏｕｐ　ａｎｄ　ｇｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ　ａ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ（尸：０）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｓ－１　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ　ｉｓ　ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ，ｓａｆｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｉｓ—　ｉｎｇ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ　ｒｅｇｉｍｅ　ｉｓ　ｗｏｒｔｈｙ　ｔｒｏ　ｂｅ　ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ　ａｓ　ｆｉｒｓｔ—　ｌｉｎｅ　ｏｒ　ｓｅｃｏｎｄ——ｌｉｎｅ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｈｏ　ｃａｎ　ｎｏｔ　ｔｏｌｅｒａｎｔ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｒｅｃｏｍｍｅｎｄ　Ｓ－１　ａｌｏｎｅ　ｔｏ　ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｓｔｏｍａｃｈ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｓ—ｌ；Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ；Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｏｎｔｒｏ１　ｓｔｕｄｙ　胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一．是全球死亡率　居第二位的恶性肿瘤ｌｌＩ，氟尿嘧啶是胃癌化疗的基石，临床研　化疗时间＜１２个月。均有可测量的肿瘤客观病灶：入选前７　ｄ　之内的实验室检查结果符合以下条件：中性粒细胞≥２ｘ１０９／Ｌ．　总胆红素≤１．５ｘ正常上限（Ｎ），血肌酐≤１．５Ｎ，丙氨酸氨基转　究证明，５一氟尿嘧啶联合伊立替康治疗晚期胃癌疗效肯定［２１。　维康达是一种新型氟尿嘧啶类１３服制剂，在晚期胃癌的治疗　移酶、天冬氨酸氨基转移酶≤２．５Ｎ（肝转移则≤５Ｎ）．碱性磷　酸酶≤５Ｎ；患者自愿参加，并且签署知情同意书。　１．１．２排除标准严重未控制的内外科疾病或急性感染：有其　中得到认可，用药方便，高效低毒。其与伊立替康的联合应用　进一步提高无病生存时间，改善了生存期。回顾分析２００９年　３月～２０１１年７月大连市中心医院肿瘤治疗协作组收治的　６５例晚期胃癌临床研究结果，报道如下：　１资料与方法　他恶性肿瘤病史，合并脑转移。　１．１．３分组人选患者随机分为试验组（伊立替康联合Ｓ一１）　与对照组（Ｓ－１）化学治疗。两组患者的基本情况均衡（Ｐ＞　０．０５），具有可比性。见表１。　１．１一般资料　１．１．１入选标准经病理学检查确诊的复发或有转移的晚期　胃癌患者；年龄３８～７６岁；预计生存期≥１２周；体力状况美　国东部肿瘤协作组（ＥＣＯＧ）评分≥２分；患者既往未接受过　１．１．４药品伊立替康由恒瑞制药有限公司提供（１００　ｍｇ／支）。　替吉奥（Ｓ－１）（即维康达）由鲁南制药有限公司提供（２０　ｍｇ／粒，　２５　ｍｇ／粒）。　１．２治疗方法　化疗或接受辅助化疗时间≥１２个月：复治患者既往接受过　［作者简介】赖邻宁，硕士，副主任医师，主要从事消化系肿瘤的Ｉ临床研究。　２８　中国医药导报ＣＨｌＮＡ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＨＥＲＡＬＤ　试验组：伊立替康１５０　ｍ￣ｍ２，ｉｖｇｔｔ，ｄｌ。Ｓ－－１　８０　ｍｇ／ｄ，分２次餐　２０１２年１月第９卷第２期　・论　著・　表１　两组晚期胃癌患者一般资料比较（例）　后服用，连用１４　ｄ，间隔７　ｄ，每２１　ｄ为１个周期。对照组：Ｓ一　１　８Ｏｍｇ／ｄ（Ｓ＜１．２５ｍｇ／ｍ　），１００ｍｇ／ｄ（１．２５ｍｇ／ｍ　≤Ｓ≤１．５ｍｇ／ｍ　），　１２０　ｍｇ／ｄ（Ｓ＞１．５　ｍｇ／ｍ　），分２次，餐后服用，连用１４　ｄ，间隔　ＭＳＴ（中位生存期）分别为７．５（６．９～８．１）个月、６．５（５．７～７．３）个　月，两组病例ＯＳ差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。两组胃癌患　者Ｋａｐｌａｎ～Ｍｅｉｅｒ生存曲线详见图１（Ａ、Ｂ）。　蛆瑚　．７　ｄ，每２１　ｄ为１个周期。至少２个周期评效。用药直到疾病　进展或不良反应不能耐受，最多接受８个周期。　１．３疗效和不良反应评价标准　．＿ｒ’　豫ｍ　，、对腻ｍ　近期疗效：以实体瘤缓解评估标准（ＲＥＣＩＳＴ　１．１）作为近　期疗效判定标准ｔ３１，分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定　（ＳＤ）和病情进展（ＰＤ），计算有效率ＲＲ（ＣＲ＋ＰＲ）和疾病控制　ＤＣＲ（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）。总生存时间（ＯＳ）和疾病进展时间（，Ｉ’＝Ｉ１Ｐ）　＊悼蝌　嘛　的起点事件为患者开始治疗时间，终点事件分别为死亡以及　病情进展　随访截至２０１１年７月３０日。毒性评价标准根据　美国国立癌症协会通用毒性标准ＣＴＣ　２．０的标准进行分级。　１．４统计学方法　所有数据用ＳＰＳＳ　１７．０统计软件进行统计处理。计数资　料行精确概率法、Ｓｐｅａｒｍａｎ秩相关检验；生存随访采用Ｋａ　生存时间【个月）　ｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法计算并绘制生存曲线，Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验进行比较。以　尸＜０．０５为差异有统计学意义。　２结果　２．１近期疗效　嫩渤　—ｎ城瞳衄　．，、对挂难　全组６５例患者均可以评价近期疗效．试验组和对照组　的客观有效率ＲＲ分别为４３．３３％（１２／３０）和１４．２９％（６／３５），　差异有统计学意义（Ｐ＝０．００６）。疾病控制率：试验组和对照　组分别为８６．６７％（２６／３０）与６０．００％（２１／３５）。初治患者两组病　例客观有效率分别为６０．ｏ０％和２８．５７％，复治病例两组分别　为３０％和９．５２％，初治病例疗效均明显优于复治病例。见表２。　表２两组晚期胃癌患者临床疗效比较［ｎ（％）】　疾病进展时间（个月１　圈１　两组胃癌患者Ｋａ０１ａｎ—Ｍｅｉｅｒ生存曲线　２．３不良反应　２．２远期疗效　试验组３０例、对照组３５例均可评价不良反应，主要不　良反应包括：恶心呕吐、乏力、腹泻、贫血、粒细胞减少等，出　现Ⅲ／Ⅳ度不良反应者，下周期给予减量２０％，第２次出现Ⅲ／　Ⅳ度不良反应，下周期给予减量５０％，或终止治疗。对照组不　良反应轻微。试验组不良反应出现普遍，恶心、呕吐为　ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤｌＣＡＬ　ＨＥＲＡＬＤ中国医药导报２９　中位随访１２个月，试验组失访３例，对照组失访５例。　试验组中位ＴＴＰ为４．５（４．０～５．０）个月，优于对照组［３．０（２．３—　３．７）／ｉ＇－￣Ｊ】，差异有统计学意义（Ｐ＝０．０４１）。试验组和对照组　・论　著・　２０１２年１月第９卷第２期　２６．６７％。乏力为２６．６７％，均较轻。Ⅲ／Ⅳ贫血为１０．００％，ｌｌＩ，Ⅳ　粒细胞减少为１３．３３％，ＩＩＩ／ＩＶ腹泻为１３．３３％。腹泻与中性粒　细胞减少两组比较差异有统计学意义（Ｐ＝０）。见表３。　３讨论　啶、奥替拉西钾组成，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为　５一ＦＵ而发挥抗肿瘤作用。替加氟通过抑制胸苷酸合成酶，阻　止脱氧尿苷酸。从而干扰ＤＮＡ的合成。其中的吉美嘧啶主要　在肝脏分布，对５一ＦＵ（５－氟尿嘧啶）分解代谢酶ＤＰＤ（二氢嘧　啶脱氢酶）具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成　５一ＦＵ的浓度增加，继而使肿瘤内５一ＦＵ的磷酸化代谢产物　５－ＦＵＭＰ（５氟脲糖苷磷酸盐）以高浓度持续存在，增强了　晚期胃癌的预后较差，化疗是唯一有效的抗肿瘤治疗选　择　。由于近年来新药的应用包括：伊立替康、氟尿嘧啶口服　制剂、多西他赛、奥沙利铂等。改善了胃癌的缓解率，但总生　存期未得到显著延长，胃癌的全身化疗仍然是肿瘤学界的难　题和挑战。迄今没有“金标准”方案嘲。　抗肿瘤作用。并且吉美嘧啶还能通过减少５一氟尿嘧啶代谢　产物ＦＢＡＬ（氟一Ｂ一氨基丙酸）的产生，来减少心脏毒性和神　经毒性［６－７］。奥替拉西钾Ｉ＝Ｉ服给药后选择性分布于小肠、结直　Ｓ－１是第四代氟尿嘧啶类１２Ｉ服制剂，由替加氟、吉美嘧　表３两组晚期胃癌患者不良反应比较［凡（％）】　肠，对消化道内的乳清酸磷酸核糖基转移酶有拮抗作用，从　而选择性地抑制５－ＦＵ转变为５－ＦＵＭＰ。上述作用的结果使　本品口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性、心脏毒性、神经　毒性降低。日本Ⅱ期临床研究Ｓ一１单药有效率为４４％～４９％￣Ｊ。　Ⅲ／Ⅳ不良反应轻微。中位生存时间为２５０　ｄ，１年生存率为　３７％，２年生存率为１４％。Ｔｓｕｋｉｏｋａ　Ｙ报道即使在５一氟尿嘧　啶耐药的转移性胃癌中，Ｓ－１仍可诱导完全缓解。所以笔者　对曾经应用５一氟尿嘧啶为基础方案化疗的病例也做为本研　究纳入的病例。　贫血，因为多数病例本身就存在轻度贫血或近乎贫血，在　治疗相关的血液学毒性中。粒细胞减少是最常见的类型。非　血液学毒性中，乏力是最常见的，但程度较轻，持续时间较　长。Ⅲ，Ⅳ腹泻发生率较低。延迟化疗的最主要原因是粒细胞　减少。　总之，伊立替康联合Ｓ一１治疗晚期胃癌疗效肯定，应用　方便，耐受性较好。可做为一线化疗方案。也是化疗治疗失败　后的二线选择。对不能耐受两药联合化疗的初治病例，单药　Ｓ－１也值得推荐。由于样本量较小，还需要进一步扩大临床　研究，为临床实践提供更有力的依据。　伊立替康是ＤＮＡ拓扑异构酶Ｉ抑制剂。对多种肿瘤治　疗有效。伊立替康最主要的毒副作用为嗜中性粒细胞减少症　及迟发性腹泻，后者为剂量限制性毒副作用。日本Ⅱ期临床　研究报道。伊立替康单药治疗晚期胃癌的有效率为２３％『ｌ０１　试验研究及临床研究提示，伊立替康与氟尿嘧啶有协同抗肿　瘤作用，没有交叉耐药性【ｌｌ１，治疗进展期胃癌疗效肯定。本研　究结果：伊立替康联合Ｓ一１治疗晚期胃癌有效率为４３．３３％．　疾病控制率为８６．６７％。与单药组比较有显著差别。初治病例　两组疗效均较好，复治病例中联合化疗组疗效尚可，单药Ｓ一　１在复治中的疗效较差。整体疗效与国外报道比较，疗效较　【参考文献】　［１］１　Ｊｅｍａｌ　Ａ，Ｓｅｇｅｌ　Ｒ，Ｗａｒｄ　Ｅ，ｅｔ　ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ［Ｊ］．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，　２００９，５９（４）：２２５－２４９．　［２１　Ｐｏｚｚｏ　Ｃ，Ｂａｒｏｎｅ　Ｃ，Ｓｚａｎｔｏ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　５一　ｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｆｌ　ａｎｄ　ｆｏｌｉｎｉｅ　ａｃｉｄ　ｏｒ　ｗｉｔｈ　ｃｉｓｐｉａｔｉｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｏｒ　ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ—ｇａｓｔｉｒｃ　ｊｕｎｃｔｉｏｎ　ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｍａ：ｒｅｓｕｈｓ　ｏｆ　ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｅｏｌ，２００４，１５（１２）：１７７３—１７８１．　【３］刘荫华，刘倩．客观解读ＲＥＣＩＳＴ（修订版）的临床评价意义ｆＪ］．中国实　用外科杂志，２０１０，１：３１—３３．　低，可能因本研究复治病例相对较多有关。试验组中位１＿ｒＰ　为４．５个月，明显优于对照组。然而ＭＳＴ两组问无明显差别　［４１　ＧｌｉｍｅｌｉｕｓＢ，ＥｋｓｔｒｏｍＫ，ＨｏｆｆｍａｎｎＫ，ｅｔａｔＩｎｉｔｉａｌｏｒｄｅｌａｙｅｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ｂｅｓｔ　ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ　ｃａｒｅ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ１．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，　１９９４，５（２）：１８９—１９０．　初治病例接受单药Ｓ一１治疗的患者依从性较好，接受治疗的　时间较长，虽然１ＴｒＰ不高，同样可以达到与联合用药相近的　的总生存期。　在不良反应方面，国外报道【　２１伊立替康与Ｓ一１联合治疗　代谢活性产物：５一ＦＵ，ＦＢＡＬ，ＳＮ一３８（７一乙基一１Ｏ一羟基喜树　碱）的血浆药物浓度、肿瘤内药物浓度与单药治疗的药物浓　度相似，并且由于两药的毒性层面不同，故联合应用毒性没　有叠加。本研究结果提示：对照组结果与文献报道㈣相似。消　化道毒性较轻，而欧美研究报道腹泻是主要的剂量限制性毒　性，差异的原因可能是西方人与东方人存在ＣＹＰ２Ａ６基因多　态性。试验组不良反应出现更普遍。最常见的血液学毒性是　３０　中国医药导报Ｃ　ＨＪＮＡ　ＭＥ　ＤＪＣＡＬ　ＨＥＲＡＬＤ　［５１　Ｏｈｔｓｕ　Ａ，Ｓｈｉｍａｄａ　Ｙ，Ｓｈｉｒａｏ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　１１　ｔｉｒａｌ　ｏｆ　ｌｆｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ａｌｏｎｅ　ｖｅｒｓｕｓ　ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ｐｌｕｓ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｕｒａｃｉｌ　ａｎｄ　ｔｅｇａｆｕｒ　ｐｌｕｓ　ｍｉｔｏｍｙｅｉｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ，ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｉｃ　ｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ１．Ｔｈｅ　Ｊａｐａｎ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｇｒｏｕｐ　Ｓｔｕｄｙ（ＪＣＯＧ９２０５），Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００３，２１（１）：５４—５９．　【６】ＫａｔｏＴ，ＳｈｉｍａｍｏｔｏＹ，ＵｃｈｉｄａＪ，ｅｔａ１．Ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｅｉｌ－　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｅｕｌｏ—ａｎｄ　ｏｒａｌ　ｔｏｘｉｅｉｔｉｅｓ　ｂｙ　ｔｗｏ　ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ　ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ　ｏｆ　Ｓ一１，ａ　ｎｅｗ　ｏｒｌ　ｆａｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ【Ｊ］．　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００１，２１（３Ｂ）：１７０５－１７１２．　【７】Ｒｏｂｂｅｎ　ＮＣ，Ｐｉｐｐａｓ　ＡＷ，Ｍｏｏｒｅ　ＪＯ．Ｔｈｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｏｆ　５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ｃａｒ　ｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ【Ｊ】．Ｃａｎｃｅｒ，１９９３，７１（２）：４９３－５０９．　［８１　Ｋｏｉｚｕｍｉ　Ｗ，Ｋｕｒｉｈａｒａ　Ｍ，Ｎａｋａｎｏ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｓ－１，ａ　ｎｏｖｅｌ　２０１２年１月第９卷第２期　・论　著・　Ｒａｓ　相关核蛋白和缺氧诱导因子ＨＩＦ一１　ｏ【　在胃癌组织中的表达及临床意义　肖　琳　杨　坚２　１．湖南省湘潭市中心医院消化内科。湖南湘潭　４１１１００；２．湘潭职业技术学院，湖南湘潭４１１１００　、［摘要】目的探讨Ｒａｓ相关核蛋白（Ｒａｎ）和缺氧诱导因子一ｌｃ￣（ＨＩＦ一１　）在胃癌浸润、转移过程中的机制及其相互作　用。方法采用免疫组化ＰＶ一９０００二步法检测７０例胃癌组织和７０例癌旁正常胃组织（距癌灶５　ｃｍ以上）中Ｒａｎ　和ＨＩＦ一１　的表达。结果胃癌组织中Ｒａｎ表达水平显著高于癌旁正常组织（Ｐ＜０．０５），胃癌分期越晚、浸润越深、　伴淋巴结转移其表达水平越高，在低分化胃癌组织和高、中分化胃癌组织中其表达水平的差异无统计学意义　ＨＩＦ一　１　在癌旁组织中的表达均为阴性，胃癌组织中的阳性表达率为７７．１４％，显著高于癌旁组织，差异有统计学意义（Ｐ＜　０．０５），且与胃癌临床分期、浸润深度、淋巴结转移有关（Ｐ＜０．０５），而与胃癌分化程度无关。Ｒａｎ与ＨＩＦ—Ｉ　呈正相　关，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论Ｒａｎ与ＨＩＦ一１仅的表达率均随着胃癌临床分期、浸润深度和淋巴结转移的　发展而增高，它们共同参与胃癌的发生、发展，可作为胃癌浸润和转移的重要判定指标。ＨＩＦ—ｌｓ可能通过上调Ｒａｎ　的表达，促进胃癌细胞增殖而促进胃癌的浸润、转移。　［关键词】Ｒａｓ相关核蛋白；胃癌；缺氧诱导因子－ｌａ；免疫组织化学　【中图分类号】Ｒ７３５．２　【文献标识码】Ａ　［文章编号】１６７３—７２１０（２０１２）０１（ｂ）一０３１—０３　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　Ｒａｎ　ａｎｄ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ－ｌｅｔ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　Ｘ／Ａ０　Ｌｉｎ　ＹＡＮＧ　Ｊｉａｎ。　１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｘｉａｎｇｔａｎ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｕ　ｎａｎ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｘｉａｎｇｔａｎ　４１　１　１００，Ｃｈｉｎａ；２．Ｘｉａｎｇｔａｎ　Ｖｏ—　ｃａｔｉｏｎａｌ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕ　ｎａｎ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｘｉａｎｇｔａｎ　４１　１　１００，Ｃｈｉｎａ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｒａｎ　ａｎｄ　ＨＩＦ－Ｉ￣ｉｎ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＧＣ）ａｎｄ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｒａｎ　ａｎｄ　ＨＩＦ－Ｉ￣ｉｎ　ｏｒｄｅｒ　ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｔｈｅｉｒ　ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｏｆ　ＧＣ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｒａｎ　ａｎｄ　ＨＩＦ－Ｉ￣ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ＰＶ－９０００　ｔｗｏ—ｓｔｅｐｓ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　７０　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＧＣ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　Ｒａｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ＧＣ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｊａｃｅｎｔ　ｎｏｒｍａｌ　ｔｉｓｓｕｅｓ　＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｌａｔｅｒ　ｔｈｅ　ｄｅｐｔｈ　ｏｆ　ｉｎ－　ｖａｓｉｏｎ，ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔａｇｅ，ｌｙｍｐｈａｔｉｃ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｔｈｅ　ｈｉｇｈｅｒ　ｒａｔｅ　ｗａｓ　ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｒａｎ．Ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｄｅｇｒｅｅ　ｗａｓ　ｎｏｔ　ｆｏｕｎｄ．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＩＦ一１仅ｉｎ　ｐａｉｒｅｄ　ｐａｒａ－ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｗａｓ　ｎｅｇａｔｉｖｅ．ｂｕｔ　ｉｎ　ＧＣ　ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｗａｓ　７７．１４％．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ＨＩＦ一１　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ＧＣ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉｃａｎｔｆｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｐａｉｒｅｄ　ｐａｒａ—ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｆＰ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＩＦ－ｌｃｔ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｐｔｈ　ｏｆ　ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔａｇｅ　＜０．０５），ｂｕｔ　ｉｔ　ｗａｓ　ｎｏｔ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．　Ｔｈｅ　Ｒａｎ　ｗａｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ＨＩＦ—ｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｆＰ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｒａｎ　ａｎｄ　ＨＩＦ一１　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔａｇｅ，ｄｅｐｔｈ　ｏｆ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｗｏ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｃａｎ　ｂｅ　ｕｓｅｄ　ａｓ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｔｏ　ｐｒｅｄｉｃｔ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．ＨＩＦ一１仅ｍａｙ　ｉｎｄｕｃｅ　ｔｕｍｏｒ　ｐｒｏｌｉｆ－　ｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｂｙ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒａｎ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｒａｓ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ；Ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ＨＩＦ一１　；Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。根据２０００年资　料统计，在全世界范围内，每年新发胃癌人数为８７６　０００例，　和肠癌．居恶性肿瘤第四位口１。我国每年有３０万人死于该病，　胃癌的侵袭和转移是生存率明显降低的主要原因，研究表明　占所有新发癌症病例的９％，胃癌发病率仅次于肺癌、乳腺癌　ｏｒａｌ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　ｏｆ　５一ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ．ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｓ一１　癌症的侵袭和转移是多阶段、多基因参与的结果［２１，但胃癌的　ｍｅｄｅｌｓ　ｏｆ　ｃｏｌｏｎ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ　［Ｊ】．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９９６，２（１）：１０７—１１８．　『１１１　Ｙａｍａｄａ　Ｙ，Ｙａｓｕｉ　Ｈ，Ｇｏｔｏ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ　ａｎｄ　Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　Ｇａｓｔｉｒｃ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｔｕｄｙ　Ｇｒｏｕｐ［Ｊ】．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０００，５８（３）：　ｌ９ｌ—ｌ９７．　［９］Ｌｅｅ儿，Ｋａｎｇ　ＹＫ，Ｋａｎｇ　ＨＪ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ａｌ　ｏｆ　ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ　ＶＳ　Ｓ一１　ａｓ　ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　Ｓ－１　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ【Ｊ］．　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００３，８（６）：３７４—３８０．　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｏｒ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ】．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，　２００８．９９（４）：５８４—５９０．　【１２］Ｇｏｔｏ　Ａ，Ｙａｍａｄａ　Ｙ，Ｙａｓｕｉ　Ｈ，ｅ　ｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　Ｓ一１　ａｎｄ　ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　【１０］Ｈｏｕｇｈｔｏｎ　ＪＡ，Ｃｈｅｓｈｉｒｅ　ＰＪ，Ｈａｌｌｍａｎ　ＪＤ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　５一ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ｏｒ　ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ　ｉｎ　ｘｅｎｏｇｒａｆｔ　ｃａｎｃｅｒ『Ｊ１．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００６，１７（６）：９６８—９７３．　（收稿日期：２０１Ｉ－１０—０８）　ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＨＥＲＡＬＤ中国医药导报３１