乌司他丁对严重烧伤患者肾功能保护疗效的Meta分析

乌司他丁对严重烧伤患者肾功能保护疗效的Meta分析

目的 对应用乌司他丁保护严重烧伤后肾功能的临床疗效进行系统评价。方法 应用计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM ，1979/2013.3）、重庆维普中文科技期刊全文数据库（VIP，1989/2013.3）、万方数据库（1982/2013.3）、清华同方数据库（CNKI，1979/2013.3）、Pubmed、EMBASE和Cochrane图书馆（1948～2013.3），以”乌司他丁”和”烧伤”为中文检索词，英文检索词包括”ulinastatin”和”Burn”，并辅以手工检索，收集乌司他丁对严重烧伤患者临床治疗的随机对照试验（RCTs），同时查阅纳入文献的参考文献，以补充可能遗漏的研究，評价纳入研究的方法学质量并进行资料提取后，采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。结果 共纳入10个随机对照研究，包括504例严重烧伤患者。Meta分析结果显示：乌司他丁治疗组第1、2个24h尿量均大于对照组（P均小于0.00001）；治疗后第3d血液中的尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）乌司他丁治疗组与对照组差异均有统计学意义（P分别为0.01和0.0005） ；治疗后第7d血液中的BUN和Cr乌司他丁治疗组与对照组对比均降低（P分别为0.001和0.0006）；治疗后血IL-6及TNF-α水平乌司他丁治疗组均小于对照组（P分别为P＜0.00001和P=0.006）。结论 应用乌司他丁能增加严重烧伤后患者第1、2个24h尿量和降低血液中BUN、Cr的水平，并且能有效清除血中IL-6及TNF-α等炎症因子以减少它们对肾脏的损害，从而对患者的肾功能起到良好的保护作用。但由于纳入研究质量的局限性，仍有待设计严格的大样本高质量随机对照研究去证实。

标签：乌司他丁；严重烧伤；肾功能；随机对照试验；系统评价；Meta分析

严重烧伤后，患者体内会有大量炎症介质的生成并释放，引发全身炎症反应综合症（SIRS），过度的炎症反应及氧自由基的释放可导致烧伤早期多脏器功能包括肾功能的损害，成为烧伤死亡的主要原因之一，如何抑制过度炎症反应及清除氧自由基成为治疗严重烧伤及保护患者肾功能的关键[1-3]。目前已有不少关于药物对严重烧伤后肾功能保护作用的临床研究报道，但研究报告的质量参差不齐，同时由于样本量及设计方案的差异，各个研究之间的结论并不完全一致， 具体疗效有待于进一步的证实[4，5]，而且我们未发现有学者对乌司他丁在严重烧伤患者肾功能保护方面有效性和安全性进行系统评价。目前临床也渴望一种新型高效的药物，能够对严重烧伤后患者的肾功能起到很好的保护作用，从而提高患者的生存率。

作为一种新的广谱酶抑制剂，乌司他丁（ulinastatin，UTI）具有抑制多种蛋白酶的活性、稳定细胞膜和溶酶体膜、调控炎性介质释放、清除氧自由基等作用[6-9]，能够在早期保护器官组织，从而减轻严重烧伤后患者肾功能的损害程度。文章参照Cochrane系统评价[10]，旨在收集有关严重烧伤后应用乌司他丁治疗与不用乌司他丁治疗的随机对照实验，通过比较两种实验方案的第1、2个24h尿量、治疗后第3d血液中的BUN、Cr，治疗后第7d血液中的BUN、Cr及血IL-6、TNF-α水平等，评估乌司他丁对严重烧伤患者肾功能的保护疗效，为临床决策和治疗提供相关循证医学依据。

1资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM ，1979/2013.3）、重庆维普中文科技期刊全文数据库（VIP，1989/2013.3）、万方数据库（1982/2013.3）、清华同方数据库（CNKI，1979/2013.3）、Pubmed、EMBASE和Cochrane图书馆（1948-2013.3），以”乌司他丁”和”烧伤”为中文检索词，英文检索词包括”ulinastatin”和”Burn”，并辅以手工检索，收集乌司他丁对严重烧伤患者临床治疗的随机对照试验（RCTs），同时查阅纳入文献的参考文献，以补充可能遗漏的研究。

1.2纳入与排除标准

1.2.1研究设计 纳入研究必须是关于严重烧伤后使用乌司他丁加常规治疗与其常规治疗比较的随机对照试验，无论是否进行分配隐藏或是否采用盲法。 1.2.2研究对象 纳入标准：①伤后1w内住院，烧伤总面积在30%～80%TBSA或III度面积>20%TBSA的烧伤成年患者；②患者烧伤深度均按”三度四分法”诊断，烧伤面积按”中国九分法”估计[11]；③治疗组和对照组的基本情况无统计学差异；④治疗时间2w以内。

排除标准：①非随机对照试验；②合并心、肺、肝、肾和其它脏器功能衰竭患者；③因对乌司他丁过敏不能接受该项干预措施或存在危及生命疾病的患者；④对照组与治疗组中均使用乌司他丁。

1.2.3干预措施 治疗组为常规治疗加用乌司他丁（均为注射液剂型，剂量、给药次数及疗程接近），对照组为常规治疗，常规治疗包括抗休克、抗感染、加强营养、创面处理、补液及相关对症治疗。

1.2.4疗效判定指标 ①治疗后第1、2个24h尿量；②治疗后第3d和第7d的BUN；③治疗后第3d和第7d的Cr；④治疗后血液中IL-6和TNF-α水平。

1.3文献筛选试验和质量评价 由两名评价员分别独立对所获文献题目、摘要进行初筛，对初筛纳入文献阅读全文进行复筛，后交叉核对。意见不统一时则共同讨论确定是否纳入文献。方法学质量评价采用改良的Jadad量表质量评价标准（1～3分为低质量，4～7分为高质量）：①随机序列的产生：恰当（2分）、不清楚（1分）、不恰当（0分）。②随机化隐藏：恰当（2分）、不清楚（1分）、不恰当或未使用（0 分）。③实施盲法：恰当（2分）、不清楚（1分）、不恰当（0分）。④退出或失访：描述充分（1分）、未描述（0分）。

1.4资料提取 两位作者分别独立完成文献的数据表格收集整理工作。阅读全文后进行资料提取的内容包括：文献作者的发表年限和研究对象的年龄、烧伤程度、治疗方案等，以及两治疗组结局指标。如在数据提取过程中有争议之处，经讨论或在第三研究者协助解决下取得一致。1.5统计学分析 用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1分析软件包进行Meta分析。首先对纳入研究进行异质性分析，

然后根据异质来源对各研究行亚组分析。经检验无异质性的研究结果采用固定效应模型合并分析，存在异质性的则采用随机效应模型合并分析，了解总效应并对产生异质性的原因进一步分析。若研究间存在临床或方法学异质性，则不进行合并分析，仅作描述性分析。分析结果如果是连续变量采用标准均数差（standard mean difference，SMD）表示，分类变量则采用相对危险度（relative risk，RR）表示，结果均给出95%可信区间（95%CI），发表偏倚采用漏斗图显示。

2结果

2.1文献评价结果 共检索到关于乌司他丁治疗严重烧伤的文献286篇，经剔除重复，阅读题目、文摘和全文，以及排除非随机对照实验和动物实验等步骤，最终纳入10篇文献，共包括504例患者，其中实验组254例，对照组250例。 2.2方法学质量评价 在纳入的10篇文献中，都提到了随机化的方法，其中2 篇采用随机数字表法；在是否随机化隐藏、是否采用盲法及对失访者的记录方面，10篇文献均未提及。根据改良Jadad 量表评分，2 项研究≥4 分，为高质量研究；其余8研究≤3 分，为低质量研究，见表1。

2.3纳入研究基本特征 共纳入10项研究，烧伤面积不完全一致，使用乌司他丁的剂量、疗程及观察指标存在差异，以不同结局指标做分层分析，见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1第1、2个24h尿量 有2个研究提供了第1、2个24h尿量的数据[13，19]，异质性检验显示各研究间均无异质性（P均为0.99，I2均为0%） ，故采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析，结果显示乌司他丁治疗组的第1、2个24h尿量均大于对照组，两组差异有统计学意义（第1个24h：SMD= 1.62 ，95% CI =1.14～2.10，P＜0.00001；第2個24h：SMD=1.35，95%CI =0.89～1.80，P＜0.00001），分别见图1和2。

2.4.2血尿素氮（BUN）水平 有8个研究提供了第3d BUN的数据[12，14，15，17-21]，异质性检验显示各研究间有异质性（P＜0.0001，I2=79%） ，故采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析，结果显示乌司他丁治疗组第3d的血BUN水平低于常规治疗组，两组差异有统计学意义（SMD=-0.60，95%CI=-1.06～-0.13，P=0.01），见图3。

有6个研究提供了第7d BUN的数据[1-5，9]，异质性检验显示各研究间有异质性（P＜0.00001，I2=95%） ，故采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析，结果显示乌司他丁治疗组第7d的血BUN水平低于常规治疗组，两组差异有统计学意义（SMD=-2.09，95%CI=-3.34～-0.84，P=0.001），见图4。

2.4.3血肌酐（Cr）水平 有7个研究提供了第3d Cr的数据[14，15，17-21]，异质性检验显示各研究间有异质性（P＜0.00001，I2=90%），故采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析，结果显示乌司他丁治疗组第3d的血Cr水平低于常规治疗组，两组差异有统计学意义（SMD=-1.33，95%CI =-2.08～-0.58，

P=0.0005），见图5。

有5个研究提供了第7d Cr的数据[13-16，20]，异质性检验显示各研究间有异质性（P＜0.00001，I2=89%） ，故采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析，结果显示乌司他丁治疗组第7d的血Cr水平明显低于常规治疗组，两组差异有统计学意义（SMD=-1.48，95%CI =-2.33～-0.64。P=0.0006），见图6。

2.4.4血IL-6水平 有3个研究提供了血IL-6的数据[16-18]，异质性检验显示各研究间无差异性（P=0.57，I2=0%），故采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析结果显示，乌司他丁治疗组的血IL-6水平低于常规治疗组，两组差异有统计学意义（SMD=-5.91，95%CI =-6.78～-5.05。P＜0.00001），见图7。

2.4.5血TNF-α水平 有4个研究提供了血TNF-α的数据[14，16-18]，异质性检验显示各研究间有异质性（P＜0.00001，I2=92%），故采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析，结果显示乌司他丁治疗组的血TNF-α水平低于常规治疗组，两组差异有统计学意义（SMD=-1.94，95%CI =-3.32～-0.55，P=0.006），见图8。

2.5关于文献的发表偏倚 以两组第3d的BUN的研究结果作漏斗图分析， 分析时发现散点基本呈倒漏斗状分布， 但左右不相对称， 提示可能存在发表偏倚（图9）。

3讨论

本次研究仅对现有乌司他丁对严重烧伤患者肾脏保护作用的文献进行客观评价，研究对所纳入的10个随机对照临床研究中共504例严重烧伤患者进行 Meta分析，评价结果显示：应用乌司他丁能增加严重烧伤后患者第1、2个24h尿量和降低血液中BUN、Cr的水平，并且能有效清除血中IL-6及TNF-α等炎症因子以减少它们对肾脏的损害，从而对患者的肾功能起到良好的保护作用。

通过对纳入文献的综合分析，发现目前乌司他丁治疗严重烧伤的临床研究报道主要存在以下问题：①致伤原因、患者年龄和创伤面积等因素会对诊疗结果产生不同程度的影响。这些差异势必会导致研究资料一致性上的缺陷，进而影响本研究的论证强度。②较高质量的临床随机对照实验研究是Meta分析结论客观性的高级证据[22，23]，但本文所纳入研究均为国内发表的文献，杂志级别、研究质量参差不齐，且纳入的研究除了2个为高质量研究外，其余8个质量均较低，虽都为随机对照实验，大多数文献所采用的随机方法没有详尽描述，随机分配方案的隐藏、盲法的实施方案、失访或退出情况均不清楚或未提及这些问题都可能对论证强度产生影响。③由于不同的研究对乌司他丁的剂量、剂型、给药次数及疗程不尽相同，常规治疗包括抗生素的使用、创面局部用药等方面亦有较大区别，这些差异势必会对研究资料在数据的准确性和客观性方面造成干扰，进而影响本研究的论证强度。④纳入试验难以排除发表偏倚和选择性偏倚影响。因此，在今后的烧伤后肾功能保护相关研究中，应纳入大样本、多中心、高质量的随机对照试验，并尽可能的建立长期随访机制，进而获得高质量、具有说服力的临床证据。

参考文献：

[1]胡骁骅，张会英，葛艳玲，等.乌司他丁对严重烧伤后多脏器功能的保护作用[J].中华医学杂，2005，85（41）：2889-2894.

[2]李卫，许涛，陆平言.乌司他丁治疗严重烧伤的疗效分析[J].中华急诊医学杂志，2008，17（11）：1203-1205.

[3]徐盈斌，祁少海，谢举临，等.乌司他丁对严重烧伤患者脏器功能的保护作用[J].中国危重急救医学，2006，18（1）：39-41.

[4]郝江，柏力，边革，等.3种不同中药组方对创伤后全身炎症反应综合征防治作用的临床研究[J].中国中西医结合急救杂志， 2005，12：153-155.

[5]王少根，徐慧芹，陈侠英.党参对严重烫伤豚鼠肠道的保护t作用 [J].中国中西医结合急救杂志，2O05，12：144-145.

[6]Aosasa S， Ono S， Mochizuki H， et al. Mechanism of the inhibitory effect of protease inhibitor on tumor necrosis factor alpha production of monocytes.Shock，2001.15：l01-105

[7]Bat YT， Min Q， Zou QY， et al. Effect and significance of ulinastatin on pulmonary cytokines in rats induced by acute necrosis pnacreatitis.Chin J Crit Care Med.2002，22：21-22

[8]Noie T， Sugawara Y， Harihara Y， et al. Kinetics of urinary trypsin inhibitor in patients u undergoing partial hepatectomy[J].Scand J Gastroenterol，2001.36（4）：410-416

[9]Ambiru SM， Miyazaki M， Saseda K， et al. Effects of perioperative protease inhibitor on inflammatory cytokines and acute-phase proteins in pa-tients with hepatic resection[J].2000.17（4）：337-343

[10]Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6 Updated September 2006. The Cochrane Collaboration. 2006：136.

[11]黎鳌.烧伤治疗学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1995：7-14.

[12]邬薇薇，吴天斌，陈粹.乌司他丁对严重烧伤患者多脏器功能的保护作用[J].浙江医学，2008，30（1）：22-23.

[13]杨宁，何小兰，刘政军，等.乌司他丁对严重烧伤休克期患者肾功能的影响[J].山东医药，2007，47（34）：93-94.

[14]巴特，周彪，王凌峰，等.乌司他丁治疗重度烧伤早期炎性反应的临床研究[J].中华损伤与修复杂志，2009，4（4）：384-388.

[15]范友芬，张淳，陈粹，等.乌司他丁应用于严重烧伤患者中的疗效观察[J].现代实用医学，2012，24（3）：319-320，360.

[16]梁彦辉，刘群，冯世海，等.乌司他丁对严重烧伤患者脏器功能及炎症因子的影响[J].天津医药，2009，37（6）：502-504.

[17]卢才教，林才，徐建军，等.乌司他丁治疗严重烧伤20例临床分析[J].山东医药，2003，43（30）：50-51.

[18]李泰昌，沈光裕，周金武，等.乌司他丁治疗严重烧伤30例疗效观察[J].中外健康文摘，2010，7（33）：221-222.

[19]潘晓锋，卢才教.乌司他丁对严重烧伤患者休克期细胞因子及肾功能的影响[J].山东医药，2006，46（7）：59.

[20]许涛，李卫，陆平言，等.乌司他丁治疗中重度烧伤患者的疗效安全性评价[J].中国临床医学，2006，13（5）：863-864.

[21]刘健，施燕，窦懿，等.早期应用乌司他丁对严重烧伤患者脏器功能的保护[J].上海交通大学学报（医学版），2008，28（5）：578-581.

[22]康德英，洪旗.如何评价Meta分析的统计分析结果[J].中国循证医学，2001，1（2）：106-108.

[23]邬冬华.提高Cochrane系統评价质量：CCT的定义及应用[J].中国循证医学，2002，2（2）：126.编辑/申磊